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标题: 核酸药物的药代动力学和生物分析 [打印本页]

作者: zhangzey 时间: 2022-5-18 20:50
标题: 核酸药物的药代动力学和生物分析
　　核酸药物是指可用于治疗疾病的核酸本身或与之密切相关的化合物，包括天然核苷酸和经化学修饰的核苷酸。虽然核酸药物的类型多种多样，但它们都有一个共同的作用机制，通过Watson-Crick碱基互补配对机制特异性识别内源性核酸序列，从而发挥作用[1]。除基因治疗以外，用于治疗的核酸还可通过抑制DNA或RNA的表达，从而抑制与疾病相关的异常蛋白表达，且不影响其他蛋白的表达[2]。与抗体药物相比，核酸药物表现出超过抗体药物的功效和安全性，又因相对较小的分子量而利于药企批量生产。药代动力学检测这些特点，使核酸药物有望应用于以前难以治疗的癌症和遗传性疾病，以及流感等病毒感染引起的疾病。

　　（1）反义寡核苷酸（ASO）

　　反义寡核苷酸是长度在8-50个碱基的单链短序列，通过Watson-Crick碱基互补配对与目标mRNA结合，使目标mRNA被内源性的核糖核酸酶H降解或使目标mRNA因空间位阻而发生功能阻滞[4-5]。

　　（2） DNA适配体

　　适配体又被称为“化学抗体”，是合成的长度在56-120个碱基的DNA或RNA单链序列。适配体的目标序列为蛋白编码序列，通常可作为诱饵，与目标序列的亲和力极高。DNA适配体与反义寡核苷酸类似，都是单链短序列，可通过空间结构识别来有效结合目标序列[6]。适配体具有无药物毒性、无免疫原性的特征，与单克隆抗体产品相比组织穿透能力更强，更易生产，体外修饰更简单，并且可以静脉或皮下注射，是未来替代单克隆抗体的更具潜力和吸引力的产品[7]。

　　2. RNA药物

　　RNA类核酸药物包括short interfering RNAs（siRNA)、micro RNA（miRNA）、RNA适配体、核糖酶以及 Circular RNAs（circRNA）等。RNA在细胞内的作用普遍被认为是蛋白合成过程中的遗传信息传递信使，直到19世纪80年代，RNA的其他功能才逐渐被揭开[3]。

　　（1） siRNA

　　siRNA是一个长20到25个核苷酸的双链RNA。siRNA序列与基因编码序列互补配对，诱导相应信使RNA降解，从而阻碍mRNA向蛋白质翻译，即为RNA干扰。RNA干扰通路是1998年由Fire等人在线虫研究过程中发现，RNA干扰机制见图2。RNA干扰机制的功能似乎是机体实现自我保护的手段，保护自身免受外来可移动的遗传信息的侵袭，如诱导活跃期病毒引起RNA或双链RNA的降解[8]。由于RNA干扰可以通过体外实验诱导发生，siRNA的治疗对于由基因异常表达或基因突变引起的疾病，如癌症、病毒感染和遗传疾病等具有巨大的应用潜力[7]，并且干扰过程发生在细胞质中，不需要穿透细胞核，这使siRNA药物开发更具吸引力。

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