精准医疗时代下的肿瘤标志物研究进展

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　　寻找用于早期诊断、指导治疗、评估疗效与预后的高敏感度和特异的肿瘤标志物是攻克恶性肿瘤、解决临床诊治难题关键之一。测序技术随着精准医疗的发展，肿瘤标志物得到越来越多的关注。


　　本文综述了近期肿瘤标志物的突破性进展，并指出在临床实践中，肿瘤标志物检测已在肿瘤早期筛查和诊断、指导肿瘤治疗并预测疗效、预测肿瘤复发转移和预后方面发挥重要作用。


　　近年来，肿瘤标志物的研究内涵逐步扩展，实现了从传统蛋白质肿瘤标志物到肿瘤细胞或基因组标志物的延伸；相应检测技术实现了从静态检测到动态监测，从普通测序技术到高通量测序、单细胞测序乃至人工智能技术的变革。


　　拓展对肿瘤标志物的认识，可为揭示肿瘤疾病演变、临床诊治相关理论以及肿瘤发生、分子机制的进展和特点提供更多证据，是推动精准医学发展、提高肿瘤诊治医疗质量和患者生存质量的重要举措。


　　肿瘤标志物研究内涵逐步扩展


　　随着组学研究的发展，以及高通量测序、液体活检等高新技术的不断开发，肿瘤标志物的研究内涵逐步扩展。


　　基于肿瘤基因组和


　　染色体变异的肿瘤标志物


　　基于肿瘤基因组和染色体变异的肿瘤标志物与肿瘤的发生发展密切相关，部分已成为肿瘤的常见易患基因、诊断基因/染色体以及预后和治疗疗效监测的预测性标志物。


　　其中，最常见的是细胞DNA修复途径的改变，包括碱基切除修复、DNA双链断裂修复、核苷酸切除修复等，参与DNA损伤修复的相关基因至少130种，其变异可显著增加肿瘤发病风险，成为潜在的肿瘤标志物。


　　染色体易位、缺失等变异也是恶性肿瘤重要的分子遗传学改变之一，其可异常激活原癌基因，并在变异后使相邻的基因融合，形成新的融合基因并表达相关产物，进而导致细胞恶性生物学行为。特异的染色体变异或变异基因产物可作为肿瘤标志物，用于肿瘤诊断、预测预后。


　　基于液体活检的肿瘤标志物


　　肿瘤标志物的检测已从静态检测转变为动态监测，研究内容也逐步丰富。液体活检通过简单的血液采样即可分析肿瘤相关标志物，并重复、动态监测肿瘤演变过程。


　　1）循环肿瘤DNA（ctDNA）


　　分析ctDNA突变有助于了解肿瘤相关遗传改变和反映肿瘤负荷，其检测可进行多基因分析，显示出较组织学检测更为快速、便捷、动态的特点。此外，对ctDNA甲基化异常模式分析也可成为早期诊断并预测肿瘤发生发展的重要标志物。


　　2）循环肿瘤细胞（CTCs）


　　CTCs检测可获取基于单细胞基因组、转录组学和/或蛋白质组学分析的定性信息，也可通过细胞计数为临床提供肿瘤定量信息。CTCs可在血液中成簇聚集并发生低甲基化，进而调控肿瘤转移潜能，利用药物可将CTCs细胞簇解离成单细胞而阻止肿瘤转移。


　　3）细胞外囊泡（EVs）


　　EVs是细胞分泌的携带各种核酸和蛋白质的一种脂质囊泡，可通过其获取肿瘤相关信息。EVs中多种DNA不仅可在靶细胞中发挥一定作用，还能反映肿瘤突变状况。


　　检测分析肿瘤细胞分泌的富含PD-L1的外泌体有助于深入探究肿瘤免疫逃逸机制，并研发靶向解除免疫抑制的治疗方法；EVs中微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA在促进肿瘤转移、生长及耐药等方面具有重要功能，也具有作为肿瘤诊断标志物的潜力。


　　基于表观遗传学和代谢组学的肿瘤标志物


　　表观遗传学改变被认为是肿瘤发生和发展的另一重要促成因素，包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化、去乙酰化和甲基化及miRNA改变等。


　　甲基化检测在临床实践可辅助诊断肿瘤，是良好的肿瘤诊断和治疗标志物。最新研究开发了一种全基因组DNA甲基化和基因组变异的导向定位测序方法，揭示了异常DNA甲基化与早期肿瘤发生和转移的相关机制；联合检测多个基因甲基化标志物有助于提高肺癌诊断敏感性和特异性。


　　此外，组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化代表了控制基因表达的大量表观遗传调控机制中的一个至关重要的机制。


　　针对代谢组学在肿瘤中的研究，可使小分子代谢物成为有吸引力的肿瘤标志物，为肿瘤早期诊断及筛查提供有力手段。


　　其他新型肿瘤标志物


　　此外，还有探索了其他新型肿瘤标志物。CTC-中性粒细胞结合细胞可作为一种新型肿瘤标志物，其内与细胞周期和DNA复制通路正向调节相关的多个基因显著上调，对预测患者生存结局有一定价值；肠道微生物可通过炎性刺激、调控免疫细胞募集与活化等多种机制影响恶性肿瘤的发生发展，是近年来肿瘤标志物研究的拓展领域。