抗体偶联药物（ADC）的药代动力学和生物分析

zhangzey

　　20世纪初德国诺贝尔奖得主Paul Ehrlich最早提出ADC药物的构思。1958年Mathe首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗，拉开了抗体偶联药物的研究序幕。受限于当时的抗体制备技术，鼠来源的抗体偶联药物并没有在临床上取得成功，1975年杂交瘤技术的诞生才催生出第一个为人所熟知的ADC分子。之后，药代动力学检测的选择、抗体人源化技术、超高细胞毒性小分子药物、抗体药物荷载等问题随着彼时的技术进步被一个个解决。

　　2000年FDA批准了第一个ADC药物Gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg），但上市后监测发现Mylotarg疗效不佳，副作用明显，患者用药风险大于获益。因为市场表现惨淡，Mylotarg在2010年黯然撤市。2013年Kadcyla成为第二个获批的ADC药物。Kadcyla是Genentech在明星产品Herceptin基础上开发出来的一款ADC，伴随着Kadcyla的开发，国内也成立了一批ADC创业公司，包括荣昌生物（2008），东曜药业（2009），特瑞思（2010），杭州多禧（2012）等，这些早期创业公司目前已经成为了国内ADC药物研发的中坚力量。Wyeth在2017年将调整剂量后的Mylotarg再次推向市场，同年又成功推出了Besponsa。ADC药物在2019年真正迎来爆发，2019年至今已经批准了5款ADC。

　　ADC药物批准的3个阶段也真实地反应了ADC药物研发的3个历程。ADC药物的技术平台也在这3个历程中逐步进步。根据各个阶段ADC的技术特点，业内把ADC分为三代。以Mylotarg为代表的第一代ADC，以Adcetris和Kadcyla为代表的第二代ADC，以Besponsa 、Padcev、Enhertu等为代表的第三代ADC。