ADC药物核心要素“抗体”的选择

zhangzey

　　ADC药物抗体需具有高抗原亲和力以及较长的循环半衰期，可以在肿瘤处特异性富集。开发ADC药物的抗体类型主要是IgG亚型，逐步从早期lgG4转向lgG1。

　　目前抗体选择主要为人源化抗体，其免疫原性低、特异性高以及亲和力高。

　　抗体人源化根据不同 IgG 亚型的半衰期、偶联便捷性，结构稳定性、Fc片段免疫功能，抗体多选择 IgG1 亚型。

　　抗体的半衰期和效应子功能与抗体亚型相关在 IgG 的 4 种亚型中，IgG1 是目前最常用的类型。

　　IgG1 和 IgG3 与 Fc 受体的亲和力高于 IgG2 和 IgG4，具有更强的激活抗体依赖的细胞毒性 （ADCC）及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，而 IgG2和 IgG4有阻碍或抑制的效应功能；

　　而 IgG3 由于与 Fcγn 的受体结合率较低，导致其清除速度较快，半衰期约为 7 天，因此较少 被应用，而其他亚型在血清中的稳定性相似，半衰期约为 21 天；

　　IgG2 虽然也可以有效触发补体效应，但会形成二聚体，可能导致聚集并导致 ADC 无效；

　　IgG4 抗体可以形成新的双特异性抗体，稳定性较低。当不需要募集宿主效应器功能时，IgG4 是 ADC 开发的首选。目前上市的 ADC 中，Mylotarg 和 Besponsa使用的是 IgG4 抗体。

　　抗体是 ADC 的精确制导部件，抗体部分可以实现对靶细胞的精准定位，将效应分子带到肿瘤细胞表面，理论上能起靶向运输作用的分子都可以扮演抗体制导的角色。在选定了靶点后，为 ADC 选择合适的抗体也很重要，会对疗效、药代动力学/药效学特征和治疗指数产生重大影响。

　　用于 ADC的理想抗体应该具有很强的目标结合亲和力。具有高稳定性、低免疫原性、高效内化和长血浆半衰期。 抗体分子的高度特异性是实现 ADC 药物疗效的基本要求，lgG1为最常用亚型。在选定靶标抗原之后，抗体需要与抗原特异结合来精确制导，因此要考虑抗体的高靶向性和潜在的免疫原性。