水溶性及靶向性紫杉醇前药的研究进展

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　　靶向富集获得美国FDA 批准的第一个来自天然植物的化学药物紫杉醇( paclitaxel，PTX) 是一个广谱抗肿瘤药物，具有良好的抗肿瘤活性。但由于其本身复杂的化学结构、水溶性差、吸收不好等缺点限制了其在临床上的广泛应用。因此，如何改善其水溶性，提高生物利用度及其在肿瘤组织的靶向性，是近年来亟待解决的难点与重点。本文就近年来以改善其水溶性及靶向性的紫杉醇前药的研究进展进行简单综述。

　　紫杉醇( paclitaxel，PTX) 是一种从短叶红豆杉中分离得到的三环二萜类化合物( 见图1) ，被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌( NSCLC) 等治疗[1 - 3]。

　　研究发现，紫杉醇作为一种新型微管稳定剂，其主要作用机制是通过诱导和促进微管蛋白聚合、抑制微管解聚、诱导细胞周期阻滞和促进凋亡，从而发挥抗肿瘤作用[4]。然而，紫杉醇复杂的化学结构和众多的疏水性基团致使其水溶性差，限制了临床应用[5]。传统的紫杉醇注射液[商品名: 泰素( Taxol) ]是将其溶解在由聚氧乙烯蓖麻油( cremophorEL) 与无水乙醇1∶ 1( v /v) 混合的溶液中，但高浓度的cremophor EL 会产生明显的不良反应，包括神经毒性和严重的过敏反应[6]。同时泰素还具有易产生耐药性、血药浓度维持时间短、在肿瘤组织中的浓度低、无靶向性等缺点[7]。除此之外，有研究表明其会导致紫杉醇的抗肿瘤活性降低[8 - 9]。因此，寻求新的改善紫杉醇水溶性的方法，提高药物靶向性，使其具有良好的抗肿瘤活性和安全性一直是肿瘤治疗领域的研究热点。

　　前药设计在新药的研发过程中逐渐被人们所熟知。通过对紫杉醇的结构特点研究发现，紫杉醇前体药物的设计位点通常在2'-OH 或7-OH 位，使其在体内特异性酶或酸碱度( pH) 等作用下释放出母药紫杉醇，发挥抗肿瘤活性[10 - 11]。水溶性紫杉醇前药能够极大程度上解决紫杉醇极难溶于水的问题，提高生物相容性。非选择性的水溶性紫杉醇前药在对肿瘤组织发挥疗效的同时，对正常组织也造成了伤害[12]，由于药物靶向性差而引起的不良反应引起了科研工作者的广泛关注。针对上述特性，本文就近年来对水溶性及靶向性紫杉醇前药做简单综述。